Praxis-Depesche 21/2007

Thrombopenie: Immer an Medikamente denken!

Es gibt viele Ursachen für Thrombozytopenien, daher besteht die Gefahr, dass eine immunologische Arzneimittelreaktion übersehen und der Patient falsch behandelt wird – obwohl die akute Thrombopenie nach Einnahme von Chinin schon seit 140 Jahren bekannt ist.

Die Inzidenz kann nur geschätzt werden – auf mindestens 10 : 1 Mio. pro Jahr in Europa und den USA; in manchen Gruppen, z. B. bei Senioren oder in der Klinik, dürfte sie höher sein. Bei bestimmten Substanzen wie Goldpräparaten oder Abciximab kommt es in ca. 1% zur Thrombopenie. Ausgenommen von dieser Darstellung ist die Heparin-induzierte Reaktion (beim Typ II besteht die Gefahr nicht so sehr im Thrombozytenmangel mit Blutungen, sondern in Thrombosen).

Klinisches Bild

Nachdem der Patient die sensibilisierende Substanz in der Regel etwa eine Woche lang oder in Abständen auch länger eingenommen hat, treten typischerweise Petechien und Ekchymosen auf, manchmal auch nach ein bis zwei Tagen (s. u.). Allgemeinsymptome wie Schwindel, Fieber, Schüttelfrost, Übel­keit und Erbrechen gehen den Blutungen oft voraus. In schweren Fällen beobachtet man eine floride Purpura und Blutungen aus Nase, Zahnfleisch, Magen-Darm-Trakt oder den Harnwegen („nasse Purpura“); die Thrombozytenzahl liegt unter 20 000/mm³. Wird der Auslöser abgesetzt, gehen die Symp­­tome in der Regel in ein bis zwei Tagen zurück; in weniger als einer Woche normalisiert sich die Plättchenzahl.

Unklar ist, weshalb manche Betroffene wegen disseminierter intravasaler Gerinnung oder Nierenversagen oder anderen Zeichen eines hämolytisch-urämischen Syndroms oder einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura auffallen.

Auslösende Substanzen

Zu den häufigeren Auslösern – viele verursachen auch an anderer Stelle Überempfindlichkeitsreaktionen – zählen Heparine (unfraktionierte, niedermolekulare), Chinin, Chinidin, Plättcheninhibitoren (Abciximab, Eptifibatid, Ti­ro­fiban), Anti­rheu­matika (Goldsalze, Penicillamin), antimikrobielle Substanzen (Linezolid, Rifampicin, Sulfonamide, Vancomycin) und Sedativa bzw. Antikonvulsiva (Carb­amazepin, Phenytoin, Valproat, Diazepam). Nach Einnahme von Analgetika (Paracetamol, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen) sowie Cimetidin und Ranitidin) liegen ebenfalls mehrere Berichte vor. Es kommen auch Diuretika wie (Hydro-)Chlorothiazid und Chemotherapeutika und Immunsuppressiva (Fludarabin, Oxaliplatin, Ciclosporin, Rituximab) infrage.

Fälle durch Phytotherapeutika und Nahrungsmittel sind beschrieben. Es gibt viele Berichte zu schweren Thrombope­nien nach jodhaltigen Kontrastmitteln. Ca. 1 : 2500 beträgt die Rate unter Ticlopidin, viel weniger unter Clopidogrel. Auch zu Infliximab, Efalizumab und Rituximab liegen Berichte vor. Unter Mitteln wie Zytostatika, die die Plättchenbildung beeinflussen, weist ein rascher Abfall der Werte auf eine zusätzliche Immunreaktion hin.

Pathogenese

Bislang fanden sich keine genetischen oder Umweltfaktoren, die zu solchen Reaktionen auf Medikamente disponieren. Sie beruhen auf mehreren Mechanismen. So induzieren Substanzen vom Chinin-Typ (Chinidin, Sulfonamide, NSAR) Antikörper, die nur in Gegenwart des Medikaments an Plättchen-Membranproteine binden. Penicillin und evtl. einige Cephalosporine wirken (sehr selten) als Hapten, auf das der Körper nach kovalenter Bindung an Membranproteine mit Antikörperbildung reagiert.

Mittel vom Fiban-Typ (Tirofiban, Eptifibatid) dürften am Glykoprotein IIb/IIIa Veränderungen zum Neoepitop hervorrufen. Entsprechende AK können auch natürlich vorkommen und bereits innerhalb von Stunden zur Thrombopenie führen. Unter Abciximab geschieht dies, wohl durch vorhandene AK gegen murine Strukturen des chimären Moleküls, in ca. 1% nach der ersten Verabreichung.

Manche Medikamente (Gold, wohl auch Procainamid u. a. m.) induzieren echte Autoantikörper, die auch in Abwesenheit der Substanz mit Plättchen reagieren. Das klinische Bild ähnelt dem der akuten idiopathischen Autoimmun-Thrombozytopenie. Thrombozytopenien treten selten auch nach Impfungen auf.

Bei Heparinen (s. o.) spielen Immunkomplexe eine Rolle.

Diagnose

Jede akute Thrombozytopenie unklarer Ursache sollte den Verdacht auf Induktion durch Arzneimittel wecken (ganz besonders schwere Fälle oder passagere Thrombopenie in der Vorgeschichte). Bei der Anamnese sind gezielte Fragen nach verschiedenen Arzneimitteln (u. a. Chinin, Phytopharmaka, OTC-Präparate, Impfungen) zu stellen.

Außer für Heparin sind Antikörpertests nicht überall verfügbar – obwohl Tests bei Sensibilisierung auf Chinin, Sulfonamide u. a. oft positiv ausfallen. Sie sind daher im akuten Fall kaum nützlich. Auch können sie trotz eindeutiger Anamnese negativ ausfallen, z. B. weil ein Abbauprodukt die Ursache ist.

Evtl. kann zur Sicherung der Diagnose ein Provokationstest mit einer sehr niedrigen Dosis erwogen werden.

Therapie

Viele Betroffene haben nur Petechien und die eine oder andere Ekchymose und bedürfen keiner spezifischen Therapie außer dem Absetzen der inkriminierten Arznei. Wenn unklar ist, welches Medikament die Komplikation auslöste, müssen alle Therapeutika abgesetzt und durch Substanzen mit anderer chemischer Struktur ersetzt werden. Bei schwerer Thrombozytopenie sind Plättchentransfusionen erforderlich, da sonst lebensbedrohliche Hirn- oder Lungenblutungen auftreten können. Dass Steroide bei arzneimittelinduzierter Thrombopenie helfen, ist nicht bewiesen, der Nutzen von Immunglobulinen oder Plasmaaustausch ist unklar.

Eine einmal aufgetretene Sensibilisierung bleibt wahrscheinlich lebenslang bestehen. Die Patienten müssen die angeschuldigte Substanz deshalb für immer meiden. Zum Glück sind die Antikörper meist hochspezifisch, sodass äquivalente Arzneien (z. T. sogar mit ähnlicher Struktur) in der Regel vertragen werden. (EH)


Quelle: Aster, RH: Drug-Induced Immune Thrombocytopenia, Zeitschrift: NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Ausgabe 357 (2007), Seiten: 580-586


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