| Praxis-Depesche 24/2007

Das Neuroblastom - ein Tumor mit variabler Symptomatik

Das Neuroblastom stammt aus sympathiko­adrenalen Anteilen des Neuralrohrs und ist klinisch durch eine ausgeprägte Heterogenität – auch der Prognose – gekennzeichnet.

Das Neuroblastom macht mehr als 7% der Malignome im Kindesalter und ist für etwa 15% aller pädiatrischen Krebstodesfälle verantwortlich. Typisch ist das breite Spektrum an klinischem Verhalten. Es kommen spontane Regressionen vor; andere Fälle schreiten unaufhaltsam voran. Trotz intensiver multimodaler Therapien liegt die Gesamtüberlebensrate unter 40%.

Klinisches Bild

Die meisten Primärtumoren treten im Bauchraum auf; viele aus dem Nebennierenmark. Auch Brust, Becken oder Nacken sind häufigere Lokalisationen. Etwa 40% der Patienten weisen bei der Diagnose eine lokalisierte Erkrankung auf, die von einem winzigen, zufällig im pränatalen Ultraschall entdeckten Tumor in der Nebenniere bis hin zur großen, lokal invasiven Geschwulst entlang des Sympathikus reichen kann. In 5 bis 15% der Fälle treten paraspinale Tumoren auf, die sich in die Nervenforamina ausbreiten; sie können Kompressions­symptome verursachen (Notfall!).

Zwei paraneoplastische Syndrome sind häufig im Zusammenhang mit lokalisierten Neuroblastomen zu beobachten: Die Sekretion von vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) kann zu wässrigen Durchfällen und Gedeihstörungen führen. Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (rasche Augenbewegungen, Ataxie, unregelmäßige Muskelbewegungen) hinterlässt bei 70 bis 80% dieser Kinder neurologische Defizite.

Etwa die Hälfte der Kinder mit Neuro­blastom haben bereits hämatogene Metastasen, wenn das Malignom entdeckt wird. Da der Tumor zu Metastasen in die Augenhöhle neigt, sind periorbitale Ekchymosen und Bulbus-Protrusion typische Symptome. Knochen- und Knochenmarksbefall führt zu starken Schmerzen und Anzeichen von Knochenmarksversagen.

Der verblüffendste Phänotyp ist die 4S-Krankheit, die man in 5% der Fälle findet. Die Kinder (immer unter einem Jahr) haben einen kleinen Primärtumor mit Metastasen in Leber, Haut oder Knochenmark, die sich fast immer spontan zurückbilden.

Genetische Aberrationen

Die Aberration, die meist mit einem un­günstigen Verlauf des Neuroblas­toms einhergeht, ist die Genom-Amplifikation von MYCN. Man findet sie bei etwa 20% der Primärtumoren; es besteht eine enge Korrelation zu fortgeschrittenen Krankheitsstadien und Therapieversagen. Das gilt auch für Deletionen auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p). Hochrisiko-Marker sind außerdem ein Allelverlust auf 11q sowie das Vorliegen von ein bis drei zusätzlichen 17q-Kopien. Auch der DNA-Index ist ein prognostischer Marker bei Patienten unter zwei Jahren mit disseminiertem Tumorleiden. Weniger aggressive Tumoren sind fast-triploid, stärker maligne Geschwülste weisen einen fast-diploiden DNA-Gehalt auf.

Diagnose

Die Diagnose des Neuroblastoms stützt sich auf charakteristische histopathologische Merkmale des Tumorgewebes oder auf Tumorzellen im Knochenmarkaspirat oder -biopsat, zusammen mit erhöhten Katecholaminen im Urin. Hochrisikopatienten weisen oft erhöhte Spiegel an LDH, Ferritin oder Chromagranin im Blut auf; diese Befunde sind aber unspezifisch. Tumorspezifische genetische Marker und die histopathologische Abklärung sind unabdingbar für die Therapieplanung.

Für die Beurteilung der Tumoren in Abdomen, Becken und Mediastinum wird das CT bevorzugt. Für paraspinale Geschwülste eignet sich MRT besser; es ist für die Abklärung einer Ausbreitung in die Foramina mit Rückenmarkskompression unverzichtbar. Für die Suche nach okkulten Knochenmetastasen wird die 99mTc-Diphosphonat-Szintigraphie herangezogen. Da MIBG (Metaiodobenzylguanidin) sich in mehr als 90% der Neuroblastome selektiv anreichert, gilt die MIBG-Szintigraphie als hochspezifische Methode zur Aufdeckung von Primärtumor und Metastasen. Ein Knochenmarksbefall wird mittels bilateraler Aspiration bzw. Biopsie abgeklärt.

Um internationale Vergleiche zu ermöglichen, wurde das International Neuro­blas­toma Staging System (INSS) entwickelt (es beinhaltet die Stadien 1, 2A, 2B, 3, 4 und 4S). Ein weiteres Klassifizierungssystem, das die histopathologischen Merkmale des Tumors in Beziehung zum klinischen Verhalten setzt, ist das International Neuro­blastoma Pathology Classification System (INPC). Danach werden Tumoren in Abhängigkeit von Grad der Neuroblasten-Differenzierung, Gehalt an Schwann-Stroma, Mitose-Karyorrhexis-Index und Alter bei der Diagnose als günstig oder un­günstig eingestuft.

Therapie

Die meisten lokalisierten Neuroblastome weisen günstige biologische Merkmale auf und können erfolgreich durch einen chirurgischen Eingriff beseitigt werden. Ein Teil wird sich spontan zurückbilden, sodass er ganz ohne Behandlung beobachtet werden kann.

Fast die Hälfte der Neuroblastome hat zum Zeitpunkt der Diagnose bereits gestreut. Viele Patienten im 4S-Stadium fallen in die Niedrigrisiko-Kategorie und überleben mit einer Wahrscheinlichkeit von 85 bis 92%. Unter zwei Monaten kann die Hepatomegalie jedoch zu Atemnot führen.

Ältere Hochrisikopatienten mit stark gestreuten Tumoren benötigen eine intensive Induktionstherapie mit Cisplatin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid oder Vincristin. Ziel ist es, jegliche Tumorreste zu beseitigen. Dazu setzt man auch Strahlen ein.

Nach Beendigung der Therapie werden die Katecholamine im Urin und bildgebende Verfahren genutzt, um Rezidive frühzeitig zu erkennen. In diesem Fall versucht man Topotecan oder Irinotecan und Radionuklide, die an MIBG gebunden werden. Derzeit laufen Studien, die die Wirksamkeit von Immuntherapien, Retinoiden sowie Angiogenese- und Tyrosinkinase-Inhibitoren bei Neuroblastom prüfen. (EH)

Quelle: Maris, JM: Neuroblastoma, Zeitschrift: THE LANCET, Ausgabe 369 (2007), Seiten: 2106-2120

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