| Praxis-Depesche 12/2007

Der schwierige Kampf gegen die Sklerodermie

Sklerodermie ist ein seltenes, aber meist sehr schweres Leiden, das lokalisiert oder systemisch auftreten kann (dann spricht man von systemischer Sklerose). Die unterschiedlichen Therapieansätze basieren auf den Vorstellungen, die man zur Pathogenese entwickelt hat.

Die Bezeichnung Sklerodermie – harte Haut – beschreibt die Verhärtung und Verdickung der Kutis. Die lokalisierte Form ist auf Haut und subkutanes Gewebe beschränkt. Bei der systemischen Sklerose sind auch innere Organe betroffen. Man unterscheidet die limitierte kutane systemische Sklerose, bei der nur Bereiche dis­tal von Ellenbogen und Knie Hautverdickungen aufweisen (mit oder ohne Gesichtsbefall), und die diffuse kutane systemische Sklerose mit proximaler wie distaler Hautverdickung (mit und ohne Gesichts- und Rumpfbeteiligung).

Klinisches Bild

Die Initialsymptome der systemischen Sklerose (begrenzt oder diffus) sind typischerweise unspezifisch und bestehen oft in Raynaud-Syndrom, Müdigkeit, Muskelschmerzen und geschwollenen Händen. Fehlfunktionen des Ösophagus (Reflux, Dys­phagie) zählen ebenfalls zu den frühen Manifestationen der systemischen Sklerose. Das zuverlässigste Zeichen, die Hautverdickung, beginnt in der Regel an Fingern und Händen.

Bei der limitierten Form ist der Verlauf günstiger, mit Fünfjahres-Überlebensraten von 86%. Aber auch hier können Gefäßokklusionen an den Fingern, gastrointestinale Schäden, interstitielle Lungenfibrose und pulmonaler Hochdruck entstehen. Die diffuse systemische Sklerose verläuft schon früh sehr viel aggressiver. Frühsymptome sind diffus geschwollene, juckende Haut, Müdigkeit und unspezifische Gelenk- und Muskelschmerzen. Die Hautverdickung breitet sich innerhalb weniger Monate über Arme und Beine, oft auch über den Rumpf aus. Auch die inneren Organe werden häufig schon in den ers­ten drei Jahren befallen. Dann ist die Überlebenszeit kurz.

Pathogenese

Die systemische Sklerose wird durch drei Merkmale gekennzeichnet: exzessive Kollagenproduktion und -ablagerung, Gefäßschädigung und Entzündung oder Autoimmunreaktionen. Auch wenn die Ursachen noch nicht bekannt sind, gibt es doch eine plausible Hypothese, die die Interaktionen zwischen diesen drei Merkmalen erklärt – das pathophysiologische Dreieck der systemischen Sklerose.

Für eine genetische Komponente sprechen u. a. gewisse Dispositionen innerhalb von Familien und Ethnien und eine größere Häufigkeit bestimmter HLA-Haplotypen. Auch der häufig nach einer Schwangerschaft auftretende Mikrochimärismus könnte einen Stimulus für die Entwicklung der systemischen Sklerose darstellen. Im Tierversuch treten Skle­rodermie-ähnliche Veränderungen nach Bestrahlung oder CMV-Infektion auf.

Antinukleäre Antikörper, entzündliche Veränderungen in Haut und Lunge sowie die erhöhten Spiegel profibrotischer Chemokine in Blut und Geweben kennzeichnen die Entzündung und Immunaktivierung bei systemischer Sklerose. Die Rollen des TGF-b (transforming growth factor) und des CTGF (con­nec­tive tissue growth factor) in der Fehlregulierung der Kollagenproduktion werden mittlerweile besser verstanden. TGF-b stimuliert Wachstum, Apoptose und Differenzierung der Zellen, fördert die Produktion von Kollagen und Matrixproteinen, hemmt die Synthese der Kollagen abbauenden Metalloproteinasen und stimuliert Fibro­blas­ten dazu, in einem aktivierten Zustand zu bleiben. CTGF triggert Angiogenese, Apoptose, Chemotaxis, extrazelluläre Matrixbildung und die strukturelle Organisation von Bindegewebe. CTGF kann seine eigene und die Kollagenproduktion stimulieren; so könnte es, einmal aktiviert, die Überproduktion an Kollagen bei systemischer Sklerose in Gang halten.

Die typische Gefäßveränderung bei Skle­rodermie ist die Proliferation der Gefäßintima, wodurch das Lumen eingeengt und der Blutfluss verringert werden kann. Die Endothelschädigung führt zur verstärkten Produktion von Endothelin 1 und zur verminderten Prostazyklin-Freisetzung, wie bei Lungenhochdruck zu beobachten ist.

Fibrose ist der phänotypische Ausdruck der Sklerodermie. Patienten mit diesen Leiden zeigen eine deutliche Zunahme an Kollagen Typ 1 und 3. Die Genexpression von Typ-1-Kollagen wird auch von TGF-b beeinflusst, sodass möglicherweise eine synergistische profibrotische Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor SP1 und TGF-beta zustande kommt.

Therapie

Die größten Fortschritte in der Therapie der systemischen Sklerose machte man im Bereich der vaskulären Komplikationen. ACE-Hemmer sind die Mittel der Wahl bei renaler Krise. Für Sklerodermie-bedingten Lungenhochdruck stehen fünf Substanzen zur Verfügung: Epoprostenol, Treprostinil und Iloprost ersetzen das Prostazyklin, das das Lungengefäßendothel nicht mehr ausreichend produziert; Sildenafil erhöht das NO im Gewebe und Bosentan hemmt das Endothelin.

Raynaud-Syndrom und Durchblutungsstörungen in den Fingern und Zehen geht man mit Kalziumantagonisten an, evtl. auch mit Prostazyklinen, Bosentan oder Sildenafil, wenn die Ischämie nicht anders behoben werden kann.

Zur Eindämmung von Entzündung und Immunaktivierung hat man Fluorouracil, Methotrexat, Ciclosporin und Cyclophosphamid versucht. Viel versprechende Ergebnisse erzielte man nur mit Metho­trexat und Cyclophosphamid, wobei letzteres bei intravenöser Gabe weniger toxisch schien als bei häufiger oraler Verabreichung. Noch nicht hinreichend untersucht ist die autologe Stammzelltransplantation in der Behandlung der Sklerodermie. Derzeit sind entsprechende Studien in Europa und den USA im Gange.

Ob die Hemmung von A- und B-Rezeptoren des Endothelin 1 mit Bosentan gegen die Lungenfibrose hilft, wurde ebenfalls untersucht, mit eher enttäuschendem Ergebnis. Auch INF-g konnte den Hautdickescore nicht verbessern.

Gegen die profibrotischen Zytokine TGF-b und CTGF wurden monoklonale Antikörper oder andere Blockadestrategien entwickelt, bislang ebenfalls ohne Erfolg. (EH)

Quelle: Charles, C: Systemic sclerosis: hypothesis-driven treatment strategies, Zeitschrift: THE LANCET, Ausgabe 367 (2006), Seiten: 1683-1691

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