Die weltweit steigende Prävalenz von Adipositas, metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes hat zur Folge, dass bei immer mehr der betroffenen Patienten auch eine nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD = non alcoholic fatty liver disease) diagnostiziert wird. Bei ungefähr einem Sechstel der NAFLD-Patienten entwickelt sich eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) mit Entzündung, Schädigung der Hepatozyten und Zelltod sowie Leberfibrose und -zirrhose. NASH gehört zu den häufigsten Gründen für eine Lebertransplantation. Immer häufiger verursacht die NASH auch ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), was die Notwendigkeit einer effektiven Intervention unterstreicht.
Die komplexe Pathophysiologie der NASH und die prognostizierte Prävalenz von 3 % bis 5 % der erwachsenen Bevölkerung weltweit haben dazu geführt, Therapieoptionen zu entwickeln, die auf mehrere Targets in allen Krankheitsstadien abzielen. Im Mittelpunkt stehen jetzt Maßnahmen, die auf der Pathogenese der NASH – die Steatose – beruhen. Denn diese fördert die Schädigung der Hepatozyten sowie die daraus folgende Entzündung und Fibrose.
Zu diesen vielversprechenden Optionen gehören Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) und FGF21-Analoga. FGF21 ist ein hauptsächlich in der Leber produziertes Hormon mit kurzer Halbwertszeit, das in verschiedenen Organen bzw. Geweben den zellulären Energiestoffwechsel beeinflusst. Die Expression von FGF21 wird durch metabolische Signale reguliert. Dazu gehören beispielsweise Hunger, Fasten, kohlenhydratreiche oder eiweißarme Diäten.
Im Gegensatz zu den bisher bei NASH eingesetzten Medikamenten verfügen FGF21 und seine Analoga über pleiotrope Effekte. Sie reduzieren die hepatische Steatose, indem sie die De-novo-Lipogenese senken und die Oxidation der Fettsäuren verstärken. Außerdem verringern sie oxidativen und endoplasmatischen Retikulum- Stress, Lipotoxizität, also die Schädigung der Betazellen durch freie Fettsäuren respektive deren Metaboliten, und hemmen Entzündung und Fibrose. FGF21 bzw. die Analoga erhöhen die Insulinsensitivität, die Funktion der Beta-Zellen, die Glucose- Aufnahme, die Adiponectin-Sekretion und die endokrine Funktion. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass sie im Gehirn das Verlangen nach Süßem und Alkohol hemmen. Damit beeinflussen diese Substanzen den Stoffwechsel im gesamten Körper. Zusätzlich zur Leber schützen sie auch Pankreas, Nervensystem sowie kardiale und Skelettmuskeln vor chronischem Energieüberschuss und den Auswirkungen eines beeinträchtigten Stoffwechsels. GS