| Praxis-Depesche 6/2007

Morbus Whipple - was ist das?

Die Whipple-Krankheit wurde bereits 1907 beschrieben; 100 Jahre später konnte man den verantwortlichen Erreger, Tropheryma whipplei, kultivieren und seine RNA analysieren.

Bis heute wurden etwa 1000 Fälle von Morbus Whipple beschrieben. In Postmortem-Untersuchungen fand man eine Häufigkeit von weniger als 0,1%. Er kann bei Personen jeden Alters auf der ganzen Welt auftreten; der typische Patient ist weiß, männlich und im mittleren Alter.

Ätiopathogenese

Der Erreger T. whipplei scheint ubiquitär vorhanden zu sein; seine genaue Quelle und den Übertragungsmodus kennt man nicht. PCR-Untersuchungen konnten DNA von T. whipplei in Pflanzenaufgüssen wie auch in menschlichem Stuhl nachweisen. Das Bakterium besitzt ein sehr kleines, zirkuläres Chromosom. Offenbar sind die Biosynthesewege von 16 Aminosäuren defekt, was die Notwendigkeit externen Nährstoffbezugs bedeutet. Verschiedene Membranproteine ermöglichen dem Bakterium das Eindringen in die Wirtszelle. Man nimmt an, dass viele Menschen mit T. whipplei Kontakt hatten, aber nur wenige erkranken, vermutlich aufgrund disponierender immunologischer Faktoren. Männliches Geschlecht und das HLA-B27-Antigen scheinen ein erhöhtes Risiko zu transportieren.

Massive Infiltration des infizierten Gewebes durch Makrophagen ist kennzeichnend. Nach erfolgreicher Therapie verschwinden die Bakterien; die Makrophagen jedoch bleiben. Bei Gesunden vermehrt sich T. whipplei in Makrophagen, nicht in Monozyten; bei Whipple-Patienten geschieht dies in beiden Zelltypen. Die Keimreplikation in den Makrophagen ist mit Apoptose dieser Zellen verbunden; dieser Vorgang ist für die Bakterienausbreitung verantwortlich und mit der Freisetzung von Interleukin-16 verbunden. Antikörper gegen Interleukin-16 hemmen das Wachstum von T. whipplei in den Makrophagen. Nach erfolgreicher Behandlung normalisieren sich die IL-16-Spiegel.

Studien konnten eine defekte Makrophagenfunktion nachweisen; zwar phagozytieren diese Zellen Bakterien, doch sind sie nicht in der Lage, die Bakterienantigene abzubauen. Das dürfte an einer ungenügenden Produktion von Interleukin-12 liegen, was wiederum zu einer verminderten Interferon-gamma-Produktion durch T-Zellen und zu einer ungenügenden Makrophagenaktivierung führt.

Manifestationen

Der Morbus Whipple verläuft in zwei Stadien: Dem Prodromalstadium mit unspezifischen Symptomen wie Gelenkschmerzen und Arthritis folgt nach Jahren (im Schnitt sechs) das Steady-state-Stadium mit Gewichtsverlust und gelegentlich anderen Manifestationen, da auch andere Organe als der Dünndarm befallen sein können.

Das häufigste gastrointestinale Symp­tom der klassischen Whipple-Krankheit ist der Gewichtsverlust, oft begleitet von Durchfällen. Okkulte Blutungen der Darmmukosa sind bei 20 bis 30% der Patienten zu beobachten. Bauchschmerzen und Hepatosplenomegalie können ebenfalls vorhanden sein. In 65 bis 90% der Fälle sind die Gelenke beteiligt. Bis zu 63% weisen neurologische Anfälligkeiten auf, wie kognitive Veränderungen, aber auch psychiatrische Symp­tome wie Depressionen oder Persönlichkeitsveränderungen. Auch Ophthalmoplegie oder Bewegungsanomalien der Augenmuskeln werden beobachtet.

Zudem kann das Herz beteiligt sein, in Form einer Endokarditis oder Perikarditis, seltener einer Myokarditis.

Fälle von atypischer Whipple-Krankheit mit isolierter Arthritis oder Uveitis ohne Beteiligung des Verdauungstraktes wurden ebenfalls beschrieben. Und nicht zuletzt können gesunde Personen asymptomatische Träger des Keims sein, der sich aus Darmschleimhaut, Stuhl, Speichel oder Blut isolieren lässt.

Diagnose

Verschiedene unspezifische Befunde können zusammen zur Diagnose Morbus Whipple führen, etwa erhöhte Spiegel von Akute-Phase-Proteinen, Anämie, Leukozytose, Thrombozytose und Zeichen einer Malabsorption. Die Endoskopie von Duodenum und Jejunum zeigt eine fahlgelbe, zottige Mukosa im Wechsel mit erythematösen Schleimhautabschnitten. Im Elektronenmikroskop kann man unter Umständen die trilaminare Zellwand des T. whipplei erkennen. Die klassische Methode zur Diagnose des Morbus Whipple ist aber die PAS-Färbung von Dünndarmproben, die im Lichtmikroskop magentafarbene Einschlüsse in den Makrophagen der Lamina propria zeigt. Eine höhere Sensibilität und Spezifität besitzt die immunhistochemische Färbung auf Antikörper.

Mithilfe der PCR kann man T. whipplei in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten identifizieren. Ursprünglich benutzte man Assays, die auf das 16S-rRNA-Gen und die 16S-23S-Intergen-Regionen abzielten; in jüngster Zeit wird ein quantitativer Echtzeit-PCR-Assay verwendet, der weniger Zeit erfordert und ein geringeres Kontaminationsrisiko aufweist.

Sind PAS-Färbung und PCR-Assay positiv, gilt die Diagnose als gesichert.

Therapie

Lange Zeit waren Tetrazykline Mittel der Wahl, doch traten häufig Rückfälle auf (im Schnitt bei 28% der Patienten). Deshalb setzt man jetzt eher Antibiotika ein, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, wie Co-trimoxazol. Die empfohlene Dosis bei oraler Gabe besteht aus 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol zweimal täglich für ein bis zwei Jahre; dieser Therapie geht in der Regel eine zweiwöchige Behandlung mit parenteral verabreichtem Streptomycin (1 g/d) zusammen mit Penicillin G (1,2 Millionen Einheiten pro Tag) oder Ceftriaxon (2 g/d) voraus. Aber auch dieses Regime kann versagen oder Rückfälle nach sich ziehen.

Patienten mit neurologischen Rezidiven der Whipple-Krankheit haben eine schlechte Prognose. Bei Rückfällen im Bereich des zentralen Nervensystems wird Interferon gamma empfohlen, das auch noch ein Jahr nach Beendigung der Therapie positive Effekte aufweisen soll.

Bei Patienten ohne neurologische Beteiligung (negativer PCR-Assay im Liquor, keine neurologischen Befunde) scheint ein Regime aus Doxycyclin und Hydrochloroquin geeignet, die intrazellulären Organismen auszurotten. (EH)

Quelle: Fenollar, F: Whipple`s Disease, Zeitschrift: NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Ausgabe 356 (2007), Seiten: 55-66

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