Das Verfahren ist 25 Jahre alt | Praxis-Depesche 7/2009

Multiples Myelom: Was leistet die autologe Stammzell-Transplantation?

Anhand eines Fallbeispiels diskutieren zwei Onkologen aus Nantes den Stellenwert dieser Maßnahme im Anschluss an eine Hochdosis-Chemotherapie. Bei dem Leiden, das oft zu Schmerzen und Behinderung führt, beträgt die Lebenserwartung bei konventioneller Behandlung ohne Einsatz neuerer Substanzen im Median ca. drei Jahre.

Dem Multiplen Myelom (MM) oder Plasmozytom, das im Median zwi­schen 65 und 70 Jahren auftritt, geht fast immer eine prämaligne Plasmazell-Proliferation voraus (monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS, Konversionsrate zum offenkundigen MM 1% pro Jahr). Im Pathogenese-Modell kommt es zunächst zum „smoldering“-Stadium ohne Symptome. Da es viele Jahre dauern kann, ist nur Überwachung indiziert. Auf das intramedulläre MM mit Symptomen folgen das extramedulläre und die Plasmazellen-Leukämie. Zu den häufigen Komplikationen zählen osteolytische Läsionen, Anämie, Niereninsuffizienz und Infektionen. Die Diagnose kann ein Zufallsbefund sein oder anlässlich schwerer Komplikationen wie Paraplegie gestellt werden.

Die Plasmazellen, die das Knochenmark infiltrieren, produzieren ein ganzes Immunglobulin (meist IgG oder IgA) oder nur Kap­pa- oder Lambda-Leichtketten. Einige ihrer Chromosomen-Veränderungen sind wichtige Prognose-Faktoren; so ist z. B. Hyperploidie güns­tig, bestimmte Deletionen sind es dagegen nicht.

Das MM ist gegen die meisten konventionellen Chemotherapeutika relativ resistent, u. a. weil sich die meisten Plasmazellen nicht teilen und weil die Mikroumgebung im Knochenmark antiapoptotische Faktoren sezerniert. Am wirksamsten sind Alkylanzien und Kortikoide. Da die nicht-hämatologische Toxizität von Melphalan mäßig ausfällt, wurden hohe Dosen verwendet, um mehr Tumorzellen zu zerstören. Dies führt jedoch zu schwerer anhaltender Myelosuppression. Die Komplikationen reduziert deutlich eine Infusion vorher gesammelter autologer hämatopoetischer Stammzellen, sodass sonst letale Dosen verabreicht werden können. Eine eigene Anti-Tumor-Wirkung weisen die Stammzellen aber nicht auf.

Seit gut drei Jahrzehnten besteht die Standardtherapie aus Melphalan p. o. plus Prednison. Komplexere Regime hatten das Überleben nicht signifikant verlängert. Zu kompletter Remission führt sie in weniger als 5%. Die besseren Ergebnisse nach Einführung der Stammzell-Transplantation korrelierten mit dem (progressionsfreien) Überleben (mediane Überlebenszeit bei Einsatz initial oder nach Progression 50 bis 55 Monate). In den letzten zehn Jahren wurden Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib gegen MM eingeführt. Sie erscheinen vielversprechend hinsichtlich Verbesserung der Rate kompletter Remissionen ohne erhöhte Toxizität sowohl vor als auch nach einer Transplantation.

Diese wird für relativ junge Patienten mit aktivem MM ohne schwere Begleiterkrankungen empfohlen (in Europa wird anders als in den USA nur bis 65 Jahre transplantiert). Das ganze Procedere dauert vier bis sechs Monate. Die ambulante Induktionstherapie wird ohne Mel­­phalan auf der Basis von Dexamethason (früher mit Vincristin und Doxorubicin, heute zunehmend mit neueren Substanzen wie Thalidomid oder Bortezomib) in drei bis sechs Zyklen durchgeführt. Die Stammzellen isoliert man nach Mobilisation mit G-CSF (allein oder mit Cyclophosphamid) per Apherese aus dem peripheren Blut. Es muss eine Mindestzahl CD34-positiver Zellen verfügbar sein. Sie werden i. d. R. mit DMSO kryokonserviert und 48 h nach Hochdosisgabe von Melphalan in einer oder zwei Infusionen (die eigentliche Chemotherapie) durch einen zentralvenösen Katheter infundiert. Eine Prämedikation mit u. a. Antihistaminikum und Kortikoid kann Infusionsreaktionen mildern (durch Zytokinfreisetzung aus lysierten Zellen sowie DMSO). Bei Gabe von G-CSF nach der Transplantation dauert die schwere Neutropenie i. d. R. weniger als zehn Tage, der Klinikaufenthalt typischerweise zwei bis drei Wochen. In den meis­ten Zentren liegt die Letalität bei der Intervention unter 2%.

Fast alle Patienten erleiden schließlich einen Rückfall. In drei randomisierten Studien zur doppelten oder „Tandem-Transplantation“ schienen nur Patienten zu profitieren, die nach der ersten Übertragung nicht in Remission waren und die Ergebnisse waren bei schlechter initialer Prognose auch nicht gut. Ob der Einsatz der neueren Substanzen den Transplantations-Bedarf senken kann, ist eine der zu klärenden Fragen. SN

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