Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bilden eine heterogene Population, was die Krankheitskontrolle zu einer Herausforderung macht. Das wachsende Verständnis der molekularbiologischen Pathogenese hat zur Entwicklung von zielgerichteten Therapien geführt, darunter die vier derzeit verfügbaren EGFR-gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten (Erlotinib, Gefitinib), zweiten (Afatinib) und dritten Generation (Osimertinib). Aufgrund der Entwicklung von Resistenzen sollten die Wirkstoffe in optimaler Sequenz eingesetzt werden, um den größtmöglichen klinischen Nutzen für den Patienten zu erreichen. Die häufigste erworbene Resistenz gegen Erlotinib, Gefitinib und Afatinib ist die T790M-Mutation, die aber von Osimertinib überkommen wird.
Für die Erstlinientherapie sind Gefitinib, Erlotinib und Afatinib zugelassen. In verschiedenen Studien zeigten EGFR-TKI der zweiten Generation eine überlegene Wirksamkeit gegenüber den EGFR-TKI der ersten Generation. Die Erstlinientherapie sollte daher, insbesondere unter Berücksichtigung der Möglichkeiten für die zweite Therapielinie, gut überlegt sein. Weitere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Afatinib- oder Gefitinib-Erstlinientherapie gefolgt von Osimertinib einen erheblichen Nutzen bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) bringt. Es wird auch Osimertinib als Erstlinientherapie diskutiert. Daher sollten Analysen zum Resistenzmechanismus gegenüber Osimertinib und rationale Optionen im Fall des Osimertinib-Versagens eine Priorität in der Forschung eingeräumt werden.
Aufgrund der derzeit fehlenden Therapieoptionen nach Osimertinib bringt eine Therapiesequenz mit Osimertinib in der zweiten Therapielinie möglicherweise den größeren OS-Vorteil. Forschungslücken bestehen auch in der optimalen Therapiesequenz bei T790M-negativen Tumoren. Es werden daher weitere Studien benötigt, um die wahrscheinlichsten Sequenztherapien für Patienten mit EGFR-Mutations-positivem NSCLC zu beleuchten. SI