BRCA1 (BReast CAncer-Gene) und BRCA2 sind die am häufigsten mutierten Krebs-Suszeptibilitäts-Gene bei Ovarialkarzinom-Patientinnen (OC; ovarian cancer) und klinisch von großer Bedeutung nicht nur für das Management der Erkrankung sondern auch zur Risikostratifizierung und Prävention des OC.
So zeigten Daten aus umfangreichen Kohortenstudien, dass beim Vorliegen der pathogenen BRCA1-Variante das Risiko an OC zu erkranken bei 39 bis 46 % lag, für die BRCA2-Variante bei 12 bis 20 %. Hoch-gradiges seröses OC war dabei assoziiert mit Keimbahnmutationen von BRCA1 und BRCA2 vor allem bei Diagnose bei Frauen im Alter unter 50 Jahren. Mutationen in BRCA1 und BRCA2 ließen sich zudem in 5 bis 15 % der Fälle mit endometrioiden Histologien nachweisen, während diese in Carcinosarkomen und mukösen sowie niedrig-gradigem serösen OC sehr selten auftraten.
Auch ergaben sich in Abhängigkeit des Mutationsstatus Unterschiede in der Ausprägung der Tumorerkrankung. So traten bei Patientinnen mit OC und BRCA1-oder BRCA2-Keimbahnmutationen häufiger viszerale M etastasen in Leber, Lunge, Milz oder Gehirn auf, als bei BRCA1/BRCA2-Wildtypvarianten. Das Vorhandensein solcher Keimbahnmutationen führte zudem zu einem früheren Ausbruch der Krankheit. Basierend darauf wird in internationalen Richtlinien empfohlen, bei Nachweis einer BRCA2-Mutation eine risiko-reduzierende bilaterale Salpingo- Oophorektomie (RRBSO) im Alter von 40 bis 45 Jahren, bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation im Alter von 35 bis 40 Jahren durchzuführen. BRCA-Mutationen beeinflussen zudem das Ansprechen auf zielgerichtete medikamentöse Therapien, wie zum Beispiel die mit Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)- Polymerase 1 (PARP). Aufgrund des besseren Ansprechens auf PARP-Inhibitoren, wie Olaparib, Niraparib und Rucaparib, wurden diese in Europa und auch von der FDA (FDA, Food and Drug Administration) zur Routinebehandlung bei BRCA-mutiertem OC zugelassen. Trägerinnen von BRCA-Mutationen profitieren zudem mehr von platinbasierenden Chemotherapien sowie pegyliertem liposomalem Doxorubicin als Trägerinnen der Wildtypvarianten.
Da inzwischen immer mehr zielgerichtete Therapien verfügbar sind, wird es immer wichtiger, genau die Patientinnen zu identifizieren, die von derartigen Therapien profitieren würden. Dies erfordert unter anderem schnelle und genaue genetische Tests, wie zum Beispiel Test auf BRCA-Mutationen, die weitere klinische Informationen zum Verlauf und Prognose der Erkrankung liefern und somit eine Therapieanpassung ermöglichen.
Der Nachweis von fünf weiteren Genen, die mit einem erhöhten Risiko für OC assoziiert sind, bietet zudem weitere Möglichkeiten zur Risikostratifizierung nicht nur von OC-Patientinnen sondern auch deren Angehöriger. GH