Melanome sind für 80% der Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich. Die schlechte Therapierbarkeit fortgeschrittener Melanome zeigt, wie dringend notwendig die weitere Erforschung der pathogenetischen Veränderungen ist, die zur Melanom-Entstehung führen.
Gen-Umwelt- Interaktionen
Die stärksten Risikofaktoren für Melanome sind familiäre Belastung, zahlreiche gutartige oder atypische Naevi und ein Melanom in der Vorgeschichte. Eine weitere Gefährdung entsteht durch Immunsuppression, Sonnenempfindlichkeit und UV-Bestrahlung. 25 bis 40% der Mitglieder Melanom-anfälliger Familien weisen Mutationen im CDKN2A-Gen (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) auf; selten liegen Mutationen im CDK4-Gen vor (cyclin-dependent kinase 4). Die Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlen ist mit einer polymorph-genetischen Determinante assoziiert, die die Anfälligkeit für Melanome beeinflusst. UV-Licht verursacht genetische Veränderungen, beeinträchtigt die Abwehrfunktion der Haut, erhöht die lokale Produktion von Wachstumsfaktoren und induziert die Bildung radikaler Sauerstoffmoleküle, die Keratinozyten und Melanozyten verändern.
Auf molekulärer Ebene verstärkt UV-Licht die Hautpigmentierung, z. T. durch die Wirkung des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons auf den Melanocortin-Rezeptor 1 (MC1R). Die Bindung des Hormons an den Rezeptor stimuliert intrazelluläre Signale in den Melanozyten, was wiederum die Expression von Enzymen erhöht, die an der Melanin-Produktion beteiligt sind. Hellhäutige und rothaarige Menschen tragen oft Polymorphismen im MC1R-Gen, die die Aktivität des Rezeptors vermindern; dann ist das Melanomrisiko beträchtlich erhöht.
Modell der schrittweisen Transformation
Das Clark-Modell beschreibt die histologischen Veränderungen, die die Umwandlung normaler Melanozyten in ein malignes Melanom begleiten.
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