Praxis-Depesche 12/2013

Leber- oder Knochenleiden am wahrscheinlichsten

Isolierte hohe AP ohne Beschwerden: Was kann dahinter stecken?

Den Komplex „erhöhte alkalische Phosphatase“ erörtert ein Professor für „klinische Pathologie“ des New Cross Hospital, Wolverhampton, UK, mit zwei Mitarbeitern. Er arbeitet auch für die Postgraduate School of Pathology der Westmidlands Deanery in den Bereichen „chemische Pathologie“ und klinische Biochemie.

Eine 51-Jährige ohne Symptome kommt zum Kaskadenscreening auf familiäre Hypercholesterinämie. Großes Blutbild, Nieren- und Schilddrüsenfunktion, Lipidprofil, BZ, Knochen- und Leberprofil fallen normal aus bis auf eine erhöhte AP. Der nächste Schritt der Autoren stützt sich auf Fakten zur AP. Das Enzym findet sich in hohen Konzentrationen in Leber, Knochen, Nieren, Darm und Plazenta. Bei Erwachsenen stammt die AP im Serum hauptsächlich aus Leber oder Knochen. Die Werte steigen in der Gravidität und können aufgrund physiologischer Zunahme der Plazenta-AP im dritten Trimenon zwei- bis vierfach erhöht sein.

Die Referenzbereiche hängen von Alter und Geschlecht ab. Sie nehmen von 40 auf 65 Jahre allmählich zu, besonders bei Frauen. Bei rasch wachsenden Jugendlichen können sie bis zu drei- bis siebenmal höher sein.

Die Bereiche beziehen sich auf 95% der Population; 2,5% der normalen Bevölkerung liegen über der Obergrenze. Die analytische und biologische Variation bei AP im Serum betragen zusammen ca. 8%; die Werte steigen um bis zu 6%, wenn sich die Analyse einer bei Raumtemperatur gelagerten Probe um 96 h verzögert. Ein Messwert von 125 U/l könnte einen wahren Wert zwischen 108 und 143 U/l bedeuten und damit die definitionsgemäße Obergrenze überschreiten. Geringe Anstiege der Werte beruhen wahrscheinlicher auf analytischen, physiologischen oder statistischen Anomalien, als dass sie einen Hinweis auf eine Erkrankung darstellen.

Wenig Studien zum Thema

Es gibt keine Datengrundlage für Differenzialdiagnose und Prognose der isoliert erhöhten AP, d. h. eines auffälligen Befundes bei normalen Werten von Bilirubin, Transaminasen (GOT, GPT oder beide) und von Kalzium im Serum. Es ist beruhigend, dass in einer Studie mit Multiphasen-Screening über 95% der ambulanten Patienten mit unklar erhöhter AP in zwei Jahren keine offenkundige Erkrankung entwickelten. Bei den übrigen 5% waren alle wichtigen Leiden mit Anamne­se, Untersuchung und Routinelabor entdeckbar.

In einer Fallserie von Patienten, die ins Krankenhaus mussten, war eine isoliert erhöhte AP mit einer Vielfalt von Erkrankungen assoziiert, darunter kongestive Herzinsuffizienz (16%), benigne Knochenleiden (8%, Frakturen und Osteomyelitis), Hyperthyreose (2%) und terminale Niereninsuffizienz (5%). Bei über 50% normalisierte sich die AP in einem Jahr, meist in drei Monaten. I. d. R. bestand bei dauerhaft isoliert erhöhter AP eine bekannte, klinisch offenkundige Ursache, wie z. B. ein metastasierender Tumor. Dauerhafte Erhöhung war wahrscheinlicher bei Initialwerten über der 1,5-fachen Obergrenze.

Ein vernünftiger Ansatz bei Erwachsenen mit isoliert erhöhtem Wert besteht in sorgfältiger medizinischer und Medikamenten-Anamnese und in körperlicher Untersuchung. Zu den Schlüsselmerkmalen zählen u. a. abdominelle Schmerzen oder abdominelle Aufwölbung, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, Rückenschmerz, Knochenschmerz und klinische Hinweise auf Leberleiden, konges­tive Herzinsuffizienz und terminale Nierenleiden.

Fehlen Symptome bei erhöhter AP ungeklärter Ursache, sollte sie erneut gemessen werden, mit der g-GT, um die Anomalie zu bestätigen und zu definieren; korrigiertes Kalzium, Schilddrüsenfunktion, Nierenprofil und Hb sollten innerhalb von vier Wochen gemessen werden, wenn sie noch nicht vorliegen.

Diese Tests sollten die Hauptursachen aufdecken, wobei Anämie einen Hinweis auf eine systemische Erkrankung darstellt. Hämatologische, Nieren-, Schilddrüsen- und KalziumAuffälligkeiten werden weiter untersucht und dann entsprechend behandelt.

γ-GT richtungsweisend

Erhöhte γ-GT spricht für eine hepatische statt einer Knochen-Ursache der isoliert erhöhten AP. Bei einigen Patienten kann beides vorliegen, z. B. bei Metastasen, aber sie ha­ben wahrscheinlich Krebssymptome oder ei­ne Tumor­anamnese. Ist die AP (bei auffälliger γ-GT) auf weniger als die 1,5-fache Obergren­ze erhöht, sollte man in drei Monaten noch einmal messen. Bei Erhöhung über das 1,5-fache oder bei dauerhafter Erhöhung bestehen adäquate Untersuchungen in Leberecho (Entdeckung von Cholestase oder infiltrativer Läsion) und Messung antimitochondrialer Antikörper (primäre biliäre Zirrhose). Fällt all dies normal aus und liegt die AP weniger als 1,5mal über der Grenze, soll eine klinische Beurteilung in sechs Monaten stattfinden (wei­tere Untersuchungen nicht kosteneffektiv). Bei dauerhaft erhöhter AP (über 1,5mal) ohne weitere Befunde überweist man zum Hepatologen (evtl. Biopsie, weitere Bildgebung).

Ist die γ-GT normal, sind Knochenursachen am wahrscheinlichsten, und zwar Vitamin-D-Mangel, Morbus Paget oder Wachstumsschübe Adoleszenter. Andere, nicht häufige Ursachen wie Knochentumoren und heilende Frakturen sind klinisch erkennbar. Die Hyperkalzämie bei primärem Hyperparathyreoidismus kann durch Vitamin-D-Mangel maskiert werden (nach Korrektur erkennbar). Vitamin D wird immer gemessen und ggf. substituiert. Ist es normal und die AP unter dem 1,5-fachen der Obergrenze, soll der Patient be­obachtet und auf Symptome geachtet werden.

Es ist fraglich, ob bei höherer AP ohne Symp­­­­tome weitere Tests sinnvoll sind, doch kommt eine Knochenszintigraphie bei gut mit Vitamin D Versorgten in Frage, um Paget ohne Symptome zu erkennen (manche, aber nicht alle, halten ihn für eine Therapie-Indikation).

Untersuchungen zur Herkunft der AP (Isoformen) sind bei diagnostischer Unklarheit und merklicher Erhöhung zu erwägen. Außerhalb der Gravidität kann Plazenta-AP von Tumoren sezerniert werden, erhöht dann aber selten den Gesamtwert im Serum. Erhöhung der intestinalen AP kann bei Darmerkrankungen vorkommen oder ein familiärer benigner Befund sein. Erhöhte renale AP findet sich bei entsprechenden Leiden.

Selten bindet sich die AP an ein Immunglobulin und bildet Makro-AP, die sich bei Präzipitation entdecken lässt. Makro-AP ist ohne Bedeutung, wurde aber mit entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert.

Die Beispielpatientin hatte keine Symp­tome, nahme keine Medikamente und wies keine physischen Befunde auf. Die AP wurde erneut bestimmt, mit der γ-GT. Diese war normal und die AP nun auch. Die Patientin wurde in diesem Punkt beruhigt und brauchte kein weiteres Follow-up. SN


Quelle: Shipman KE et al.: Interpreting an isolated raised serum alkaline phosphatase level in an asymptomatic patient, Zeitschrift: BRITISH MEDICAL JOURNAL, Ausgabe 346 (2013), Seiten: f976; doi: 10.1136/bmj.f976


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