In der DiscovEHR-Studie wurden bei 58 335 Personen die Exons von ANGPTL3 sequenziert. Funktionsverlust-Mutanten wurden mit Lipidspiegeln und KHK in Beziehung gesetzt. Außerdem prüfte man die Effekte eines monoklonalen ANGPTL3-Antikörpers. Probanden mit heterozygoten Funktionsverlust- Mutanten hatten signifikant niedrigere Triglyzerid-, HDL- und LDL-Werte. Solche Varianten fand man in 0,33% bei KHK-Patienten, in 0,45% bei Kontrollen. Bei dyslipidämischen Mäusen verringerte die Gen-Hemmung mit Evinacumab atherosklerotische Läsionen stärker als ein Kontroll-Antikörper. Bei den Probanden reduzierte Evinacumab dosisabhängig Triglyzeride und LDL-Cholesterin (um bis zu 76% bzw. 23%). Genetischer und therapeutischer Antagonismus von ANGPTL3 geht also mit erniedrigten Spiegeln der drei großen Lipidfraktionen einher; parallel dazu wird das Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen vermindert. Die Erkenntnisse könnten neue therapeutische Optionen eröffnen. WE
Atherosklerose-Risiko
Praxis-Depesche 9/2017
Gen als Ansatz für Lipidsenkung
Funktionslose Varianten des Gens ANGPTL3 (angiopoietin-like 3 gene) sind mit einer Erniedrigung von Triglyzeriden und Cholesterinfraktionen assoziiert. Ungeklärt war bisher, ob solche Varianten oder ein therapeutischer Antagonismus des Genprodukts ANGPTL3 mit einer Verminderung des Atherosklerose-Risikos einhergehen.
Quelle:
Dewey FE et al.: Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 211-21