Ursachensuche klappt in neun von zehn Fällen | Praxis-Depesche 3/2012

Kryoglobuline können viel anrichten

Wann man an ihr Vorliegen denken sollte und was sich dagegen tun lässt – vor allem zugrunde liegende Leiden behandeln –, erläutern vier Spezialisten. Drei arbeiten an der Universität von Barcelona, u. a. an der Erforschung von Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden, der vierte lehrt Rheumatologie an der Harvard Medical School.

Kryoglobuline sind Immunglobuline, die in vitro unterhalb von 37 °C präzipitieren und bei Erwärmung wieder in Lösung gehen. Viele Menschen mit Kryoglobulinämie bleiben asymptomatisch. Sludge-Phänomen und Immunmechanismen (Vaskulitis) sind die Basis klinischer Manifestationen.

Es gibt drei Haupttypen von Kryoglobulinen (weitere sind beschrieben). Beim Typ I finden sich monoklonale Immunglobuline (i. d. R. IgM oder IgG). Beim Typ II liegt eine Mischung von monoklonalem IgM und polyklonalem IgG vor. Der IgM-Anteil weist hier Rheumafaktor-Aktivität auf (Bindung an Fc-Teil von IgG). Typ III heißt die Mischung von polyklonalem IgM und IgG (es wurde vermutet, dass er einen Übergangszustand zu Typ II darstellt). Typ II und III nennt man gemischte Kryoglobulinämie (mixed cryoglobulinaemia, MC).

Nach Entdeckung des Hepatitis-C-Virus (1989) verlagerte sich die Forschung von der essenziellen zur Kryoglobulinämie bei HCV-Infektion (v. a. Typ II). Letztere ist die häufigste der Ursachen, die man grob in Infektionen, Autoimmun- und maligne Erkrankungen einteilen kann. Weniger häufige infektiöse Ursachen sind HIV und HBV, seltenere z. B. Streptokokken und Toxoplasmen.

Patienten mit systemischen Autoimmunleiden können wegen Komplikationen der MC zum Arzt kommen. Beim primären Sjögren-Syndrom ist die MC mit extraglandulärer Beteiligung und erhöhtem Risiko eines B-Zell-Lymphoms assoziiert. Kryoglobuline finden sich bei SLE und rA in fast 10%; die Cryocrit-Werte sind i. d. R. aber niedriger und klinische Vaskulitis-Manifestationen viel seltener. Die Globuline kommen bei einer großen Zahl von Autoimmunleiden vor.

Die am häufigsten assoziierten Malignome sind B-Zell-Lymphome. Über Typ I wird v. a. bei Morbus Waldenström, multiplem Myelom und CLL berichtet. Kryoglobuline kommen auch bei soliden Tumoren vor.

Fast 10% der MC gelten als idiopathisch. Man untersuche auf okkulte HCV-Infektion bei dauerhaft erhöhten unerklärten Leberwerten. MGUS (monoklonale Gammopathien unklarer Signifikanz) können eine Kryoglobulin-Aktivität aufweisen und sind evtl. für einen Teil der „essenziellen“ Fälle verantwortlich.

Die Prävalenz der Kryoglobulinämie ist unklar. Es besteht eine geographische Variation bei den HCV-Infizierten. Es sind 12 bis 56% betroffen.

Komplexe Pathophysiologie

Die Temperatur dürfte nicht als einziger Faktor die Globulin-Löslichkeit beeinflussen. Kälte könnte zu Manifestationen an den dis­talen Extremitäten beitragen; die Beteiligung innerer Organe ist anders zu erklären. Bei der Schädigung durch Kryoglobulinämie spielen zwei Hauptmechanismen mit, Präzipitation in der Mikrozirkulation und Immunkomplex-vermittelte Entzündung von Blutgefäßen. Gefäßverschluss ist häufiger beim Typ I (i. d. R. hohe Globulin-Konzentrationen) und kann mit Hyperviskositätssyndrom und akralen Nekrosen bei Kälte assoziiert sein. Die Vaskulitis ist häufiger bei MC, v. a. Typ II.

2 bis 50% der Personen mit zirkulierenden Kryoglobulinen bekommen Symptome. Das häufigste klinische Bild, die Trias aus Purpura, Arthralgie und Schwäche, findet sich zu Krankheitsbeginn bei 80%. Ein Hyperviskosi­tätssyndrom entsteht v. a. bei Typ I in Verbindung mit hämatologischen Malignomen (bei MC in unter 3%). Typisch sind neurologische (Kopfschmerz, Verwirrtheit), okuläre (verschwommenes Sehen, Visusverlust) und rhino-otologische Symptome (Epistaxis, Hörverlust). Über rasches Nierenversagen wurde berichtet. Fundoskopie gehört zur Untersuchung (u. a. Retina-Blutung). Bei V. a. Hyperviskositätssyndrom ist Serumviskositäts-Messung hilfreich. Es besteht dringender Behand­lungsbedarf, z. B. mit Plasma-Austausch.

Episoden aufflackernder Vaskulitis werden oft, aber nicht immer, von Allgemeinsymptomen wie Fieber, Schwäche, Myalgie und Arthralgie begleitet. Sie sprechen stark für Vaskulitis, besonders wenn Purpura vorliegt. Kutane Pur­pura ist wohl die charakteris­tischste Manifestation, typischerweise mit kleinen Läsionen an den Beinen; sie können bis zum Abdomen reichen, weniger häufig bis zu Thorax und Armen. Weitere Befunde sind u. a. kutane Ulzera und Fingernekrosen (ho­hes Sepsisrisiko!), Nephropathie (initial in 20%), Hypertonie (in über 70%), periphere Neuropathie (17 bis 60%). Seltener sind z. B intestinale Ischämie und akute alveoläre Hämorrhagie (Lebensgefahr). 10% der Glomerulonephritiden führen zu akutem Nierenversagen. Die Kryoglobulinämie verläuft in ca. 50% chronisch ohne Beteiligung lebenswichtiger Organe, in einem Drittel mit Nieren­insuf­fi­zienz oder Leberzirrhose und in fast 15% mit akut lebensbedrohlichem Beginn. Es drohen v. a. B-Zell-Lymphome (bei MC in 5 bis 22%).

Der Kryoglobulin-Nachweis im Labor verlangt sachkundige Interpretation im klinischen Kontext. Falsch-negative Tests sind möglich, Globulin-Verbrauch in Gefäßen ändert die Werte; bei Verdacht mehrfach testen.

Die Autoren beschreiben zur Ursachensuche nützliche Tests (auch bei HCV-Infektion nach anderen Viren suchen). Sie gehen ausführlich auf die Therapie ein. In Frage kommen je nach Ätiologie konventionelle Immunsuppression, Plasma-Austausch, Plasmapherese, antivirale Medikation und B-Zell-De­pletion mit Rituximab (off label, mit Risiken). Kombinierte und sequenzielle Behandlungen könnten besser wirken als Monotherapien, wie Studien zeigten. SN

„Red Flags“ für Kryoglobulin-Test
Eine Kryglobulinämie ist sehr wahrscheinlich,
wenn mindestens zwei Merkmale aus unter-
schiedlichen Gruppen vorliegen.
klinische Befunde
Purpura der Haut bei Erwachsenen
nekrotische Ulzera der Haut
Glomerulonephritis
periphere Neuropathie
nicht erosive Arthritis
akrale Ischämie
kälteinduzierte Akrozyanose
Raynaud-Phänomen
anormale Laborwerte
monoklonale Gammopathie, besonders vom
IgM-Isotyp oder mit Hyperviskosität
niedrige Komplementwerte ohne Erklärung
(besonders C4)
hohe Rheumafaktor-Titer ohne Erklärung
Pseudothrombozytose
Erythrozyten-Rouleaux (Geldrollen)
histopathologische Befunde
leukozytoklastische Vaskulitis Erwachsener
membranoproliferative Glomerulonephritis
hyaline Thrombi in Kapillaren im Kontext
von Glomerulonephritis oder Vaskulitis klei-
ner Gefäße
endoneurale Vaskulitis
nicht klassifizierte systemische nekrotisieren-
de Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße

Kernpunkte der Therapie
wenn möglich Grundleiden behandeln
sorgfältige individuelle Abklärung von Zahl
und Schwere der Organbeteiligungen ist un-
erlässlich für Planung von Therapieansätzen
sorgfältige Beurteilung von Intensität und
Dauer konventioneller immunsuppressiver
Therapien, besonders bei HCV-Infektion
die Kombination von pegyliertem Interferon
alfa und Ribavirin ist therapeutischer Eckpfei-
ler bei HCV-bezogener kryoglobulinämischer
Vaskulitis
Plasma-Austausch ist eine wertvolle Option
in lebensbedrohlichen Situationen einschließ-
lich Hyperviskositätssyndrom
Off-label-Einsatz B-Zell-depletierender The-
rapien sollte schweren refraktären Situatio-
nen vorbehalten bleiben und kann das An-
sprechen bei Kombination mit antiviralen
Therapien verbessern


Quelle: Ramos-Casals M et al.: The cryoglobulinaemias, Zeitschrift: THE LANCET, Ausgabe 379 (2012), Seiten: 348-360

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