Über 2000 Mutationen des CFTR-Gens ( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) sind bekannt, etwa 242 konnten als cF-Ursachen identifiziert werden. 85 bis 90% aller cF-Patienten haben mindestens eine Kopie der F508del-Mutation. Früher erfolgte die Gentypisierung ausschließlich zur Diagnosesicherung, therapiert wurden (wie auch heute noch als Teil des therapeutischen Gesamtkonzeptes) aber lediglich die organspezifischen Folgen (mit Dornase alfa, hypertoner Kochsalzlösung, Mannitol, Antibiotika, Ibuprofen). Mittlerweile ist die konkrete Mutation aber auch als Grundlage für die Therapie essenziell.
Der Krankheitsphänotyp hängt von den Allelmutationen ab, die die CFTR-Aktivität bestimmen. Patienten mit zwei funktionsuntüchtigen Allelen leiden unter einer schwereren cF, ist ein Allel funktionell aktiv, sind die Symptome weniger schwer ausgeprägt. Auf dieser Grundlage wurden und werden unterschiedliche molekulare Therapieansätze verfolgt.
CFTR-Potentiatoren. Diese Wirkstoffe erhöhen den Ionenfluss durch CFTR-Ionenkanäle. Ein Beispiel für diesen Ansatz stellt Ivacaftor dar, welches die Ionenkanalöffnungszeit verlängert und so die CFTR-Aktivität von 5 auf etwa 50% erhöht.
CFTR-Correctoren. CFTR-Correctoren reparieren die defekte CFTR-Prozessierung durch Verbesserung des Proteintransports zur Zellmembran. Zudem erleichtern sie die Proteinfaltung und modulieren die „zelluläre Qualitätskontrolle“ (z. B. Lumacaftor).
CFTR-read-through-Substanzen. Bei der cF können so genannte PTC vorkommen (premature termination codons), welche dazu führen, dass die mRNA-Transkription abbricht, und so die Proteinproduktion zum Erliegen kommt. CFTR-read-through-Substanzen verhindern das ribosomale Kontroll- Lesen und führen so dazu, dass trotz mutiertem Codon die Proteinsynthese weiter läuft, wenn auch mit einer (leicht) fehlerhaften Aminosäuresequenz. Ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist Gentamycin. Aktuell sucht man andere Aminoglycosid-Antibiotika, die eine höhere „read-through“- Kapazität bei geringeren Nebenwirkungen aufweisen.
Kombinationstherapie. Man muss die CFTR-Aktivität wohl nicht auf 100% steigern, um Patienten beschwerdefrei zu bekommen. Bei 10 bis 35% der normalen Aktivität erreicht man schon eine klinisch nur leichte Ausbildung der cF. Dennoch schafft es eine Substanz alleine häufig nicht, eine ausreichende Ionenkanal-Aktivität zu gewährleisten. Eine präklinische Lumacaftor- Ivacaftor-Kombinationsstudie zeigte, dass mit beiden Substanzen die CFTR- Aktivität im Vergleich zur Mono-Gabe verdoppelt werden konnte.
Und was ist mit Gentherapie?
Als man das veränderte Gen identifiziert hatte, hoffte man, auch bald gentherapeutisch erfolgreich zu sein. Die Suche nach einem geeigneten Vektor, mit dem man das „gesunde“ Erbmaterial in die Zielzellen schleusen kann, gestaltete sich aber schwierig. Man versuchte es mit Adenoviren und Adeno-assoziierten Viren, aber auch mit nicht-viralen Vektoren wie Liposomen. Ein weiterer Ansatz sind synthetische Nanopartikel als Gentransportsystem. Von der breiten klinischen Anwendung sind diese Prinzipien nach wie vor aber weit entfernt.
Große Hoffnungen setzt man nun auf Genom- Editing, bei dem mittels molekularer Schere die mutierten Allele aus dem DNAStrang herausgeschnitten und ersetzt werden (CRISPR-Cas9). CB